合成基因电路触发免疫系统攻击癌症

2018-05-16

来自健康供体的免疫系统的人类T淋巴细胞(也称为T细胞)的扫描电子显微照片。研究人员设计了一个合成基因电路,当它检测到疾病的征兆时触发免疫系统攻击癌症。

em麻省理工学院的研究人员已经开发出一种合成基因电路,当它检测到疾病迹象时,触发人体免疫系统攻击癌症。 / em

该电路仅在检测到两种特异性癌症标记物时才激活治疗反应,这在今天发表在 Cell / em期刊上的论文中描述。

广泛认为免疫疗法在与一系列癌症的斗争中具有相当大的潜力。根据麻省理工学院生物工程和电气工程与计算机科学副教授Timothy Lu的说法,这种方法已经在最近的几项临床试验中得到了成功的证明。

“最近有很多临床数据表明,如果你能以正确的方式刺激免疫系统,就可以让它识别癌症,”麻省理工学院电子研究实验室合成生物学组负责人Lu说。 “其中一些最好的例子是所谓的检查点抑制剂,其中基本上癌症提出停止迹象(阻止)T细胞杀死它们。现在已经开发出的抗体基本上可以阻断这些抑制信号,并使免疫系统能够对抗癌症。“

然而,尽管取得了这样的成功,但免疫疗法的使用仍然受到肿瘤特异性抗原稀缺的限制 - 这种物质可以引发免疫系统对特定类型癌症的反应。例如,当作为全身治疗全身治疗时,某些疗法的毒性是另一个障碍。

更重要的是,治疗在所有情况下都不成功。实际上,即使在一些最成功的测试中,只有30-40%的患者会对特定疗法产生反应,Lu说。

因此,现在推动开发联合疗法,其中使用不同但互补的疗法来增强免疫应答。因此,例如,如果使用一种免疫疗法来敲除由癌症产生的抑制性信号,并且肿瘤通过上调第二信号来响应,则可以使用额外的疗法来针对该疗法,Lu说。

“我们的理念是,有必要开发更多针对肿瘤部位的特异性靶向免疫疗法,而不是试图全身治疗整个身体,”他说。 “其次,我们希望从单一包装中生产多种免疫疗法,因此能够以多种不同方式刺激免疫系统。”

为了做到这一点,Lu和包括MIT博士后团队Lior Nissim和Ming-Ru Wu在内的一个团队已经构建了一个用DNA编码的基因电路,用于区分癌细胞和非癌细胞。

该电路可根据不同类型的肿瘤进行定制,基于电子学中使用的简单与门。当两个输入存在时,这些“与”门将仅开启一个电路。

癌细胞在其基因表达谱中与正常细胞不同。因此研究人员开发了合成启动子 - 旨在启动基因表达的DNA序列,但仅限于癌细胞。

该电路使用病毒传送到身体受影响区域的细胞。然后将合成启动子设计成与某些在肿瘤细胞中有活性的蛋白质结合,使启动子开启。

“只有当这些癌症促进剂中的两个被激活时,电路本身才会开启,”Lu说。

这允许电路比现有疗法更准确地靶向肿瘤,因为它需要两种癌症特异性信号存在才会响应。

一旦激活,电路就会表达蛋白质,旨在引导免疫系统靶向肿瘤细胞,包括引导T细胞杀死细胞的表面T细胞参与者。该电路还表达了一种旨在提升T细胞活性刹车的检查点抑制剂。

当研究人员在体外测试这种电路时,他们发现它能够从其他非癌性卵巢细胞和其他细胞类型中检测到卵巢癌细胞。

然后他们在植入卵巢癌细胞的小鼠身上测试了这种电路,并证明它可以触发T细胞寻找并杀死癌细胞而不伤害周围的其他细胞。

最后,研究人员表明,该电路可以很容易转换为靶向其他癌细胞。

“我们发现了其他对乳腺癌有选择性的启动子,当这些启动子被编码到电路中时,它将靶向乳腺癌细胞而不是其他类型的细胞,”Lu说。

最终,他们希望他们也能够使用该系统来针对其他疾病,如类风湿性关节炎,炎症性肠病和其他自身免疫性疾病。

瑞士苏黎世联邦理工学院生物技术与生物工程教授Martin Fussenegger说,这一进展将为癌症开辟一条新的战线,该研究并未参与此项研究。

“第一作者Lior Nissim率先推出了第一个针对肿瘤细胞的遗传电路,现在已经与Timothy Lu合作设计了基于RNA的免疫调节基因电路,将癌症免疫疗法提升到一个新的水平,”Fussenegger说。 “这种高度复杂的肿瘤杀伤基因电路的设计可以通过细致的优化和整合几个组件来完成,这些组件将肿瘤细胞作为目标并编程为特定的免疫系统的猎物 - 这是非常聪明的技术。”

研究人员现在计划在一系列癌症模型中更全面地测试电路。他们还致力于开发电路交付系统,该系统既灵活又易于制造和使用。

出版物:Lior Nissim等,“用于癌症免疫疗法的基于合成RNA的免疫调节基因电路”,Cell,2017; DOI:10.1016 / j.cell.2017.09.049

来源:麻省理工新闻Helen Knight